Maladie d’Alzheimer – p-Tau217 comme nouveau biomarqueur

La neurodégénérescence progressive conduit initialement à un stade de trouble cognitif léger (MCI) qui évolue chez une partie des patients vers une démence d’Alzheimer cliniquement manifeste. Les pertes de mémoire, la réduction de la mémoire à court terme, les changements de comportement, les troubles du langage, les problèmes de fonctions exécutives, la diminution des activités sociales et les difficultés à fonctionner de manière autonome sont des symptômes fréquents d’une démence débutante. Par ailleurs, des signes psychiatriques
tels que des hallucinations, un comportement agressif, une activité excessive, une dépression et des symptômes moins spécifiques comme des troubles de la marche et de la confusion peuvent également indiquer une démence débutante.

En cas de suspicion de déclin cognitif ou de démence, le MMSE (Mini-Mental State Examination) peut être utilisé comme mesure de dépistage du fonctionnement cognitif.

Le questionnaire évalue plusieurs domaines cognitifs, notamment l’attention et le calcul, l’orientation temporelle et spatiale, la mémoire, le rappel différé, les aptitudes linguistiques et la praxis. Un score total faible indique des troubles cognitifs plus sévères. Un seuil de < 25 est généralement utilisé comme indicateur d’un possible trouble cognitif.

Environ 10 % des patients atteints de MA présentent une maladie d’Alzheimer à début précoce (EOAD) ou démence juvénile. 15 % de ces cas sont héréditaires. L’EOAD présente les mêmes symptômes que l’Alzheimer à début tardif mais la maladie débute avant l’âge de 65 ans.

La forme à début tardif de la maladie d’Alzheimer est, dans une minorité de cas, liée génétiquement au gène APOE. Dans ce contexte, l’homozygotie ApoE-ε4 est importante. Le portage peut être détecté par un simple test immunologique pour la détermination de l’E4 (sérum). En cas de positivité, un génotypage complémentaire s’impose.

Environ 15 % de la population belge est hétérozygote pour l’allèle ε4, tandis que 1 à 5 % est homozygote ε4/ε4. Cette prédisposition homozygote confère un risque de 60 % de développer la MA. En novembre 2024, l’EMA a approuvé l’utilisation de Leqembi® (Lecanemab) pour le traitement aux stades précoces de la maladie d’Alzheimer à condition que le patient ne soit pas homozygote ε4/ε4. Les patients présentant ce génotype ont un risque accru d’effets indésirables graves comme un œdème cérébral et des hémorragies cérébrales.

Récemment, plusieurs biomarqueurs plasmatiques sont devenus disponibles, capables de démontrer une pathologie amyloïde dans le sang, notamment le p-Tau (181 et 217), le rapport Aβ42/Aβ40, le NfL (peptide neurofilament-léger) et le GFAP (glial fibrillary acidic protein).

Le plus prometteur est le p-Tau217, une protéine Tau hyperphosphorylée qui est plus spécifique de la maladie d’Alzheimer que le p-Tau181. Ce biomarqueur est déterminé sur plasma EDTA.

Le p-Tau217 doit être demandé de manière sélective, uniquement chez les patients présentant une probabilité
pré-test élevée (MCI cliniquement établi ou MMSE >20/ <25). Une sélection rigoureuse des patients est essentielle pour maximiser la valeur diagnostique et éviter des examens inutiles ou des traitements erronés. Chez les patients avec une probabilité de base faible pour Alzheimer ou des plaintes aspécifiques, le risque de résultats faux positifs est plus élevé, ce qui peut conduire à la détection d’une pathologie amyloïde cliniquement non pertinente et à des interventions inutiles.

Pour l’interprétation de ce marqueur, une approche à double seuil est utilisée. Cela augmente considérablement les performances du test (la sensibilité et la spécificité sont > 95 %). Une valeur en dessous du premier seuil (p-Tau217 < 0,22 pg/mL) peut être considérée comme « rule-out » (résultat négatif). Une valeur au-dessus du deuxième seuil (> 0,38 pg/mL) possède une haute spécificité (> 95 %) pour une pathologie d’Alzheimer sous-jacente chez les personnes présentant des troubles cognitifs. Pour la zone grise (intermédiaire) entre les deux valeurs seuils (0,22 – 0,38 pg/mL), un examen complémentaire est recommandé pour confirmer ou exclure la pathologie d’Alzheimer (analyse du LCR ou TEP).

Lors de l’interprétation des concentrations de p-Tau217, il convient de tenir compte de la fonction rénale. Des études montrent que les patients présentant une vitesse de filtration glomérulaire diminuée (DFGe < 60 mL/min/1,73 m²) peuvent avoir des valeurs plasmatiques élevées de p-Tau217. La clairance rénale réduite des protéines tau peut effectivement conduire à une valeur de p-Tau217 faussement élevée mais donnera rarement lieu à un résultat « rule-in ». Pour un DFGe < 45 mL/min/1,73 m², la probabilité est un peu plus élevée et des valeurs augmentées doivent être interprétées avec prudence.